El asentamiento
A fines de 1540, Valdivia estimó que el valle del Mapocho era el espacio más ventajoso para el establecimiento de la primera ciudad. Llamó a los caciques y les señaló que debían ceder el terreno situado alrededor del cerro Huelén (actual Santa Lucía). En febrero de 1541, el alarife Pedro de Gamboa efectuó el trazado de la ciudad, la dividió en cuadras y dispuso las primeras calles. Un bosque de espinos marcaba la frontera norte de la ciudad. Luego Valdivia fundó el Cabildo, nombrando alcaldes y regidores elegidos entre sus principales colaboradores. Ese 11 de septiembre, indígenas del valle de Aconcagua, de Santiago y de los valles del sur, dirigidos por Michimalonko atacaron la ciudad para liberar a varios caciques del valle del Mapocho que habían sido apresados. Los habitantes invocaron al apóstol protector de la ciudad, San Santiago “mata moros o mata indios”. Tras varias horas, y luego de ajusticiar a los caciques prisioneros, los españoles desbarataron el ataque. La ciudad permaneció aislada hasta 1543 cuando llegó desde la bahía de Valparaíso, un contingente de refuerzos a bordo del Santiaguillo.
Unos años más tarde, la conquista española, en gran parte de Chile central, estaba afianzada. Hasta entonces se sucedieron enfrentamientos, negociaciones, destrucción y quemas de la ciudad, y la marcha forzosa de indios picones del Aconcagua, mapochoes y maipochoes a las tierras del sur. Las primeras mercedes de tierras, los repartimientos de indios o encomiendas y los traslados de población, como mano de obra, se convirtieron en los elementos fundamentales de la ocupación hispana. La posesión de la mano de obra indígena, para la producción agrícola-ganadera, los obrajes y el laboreo de las minas, coexistió junto a la reconfiguración de las tierras y los pueblos indígenas. Se asignaron tierras a la comunidad, a los que tributaban, a las viudas y los caciques, las que en 1603 fueron deslindadas por el visitador Ginés de Lillo.